FDA取消動物實驗，類器官替代是否有機會獨當一面？
發布時間：2023-04-13來源：點擊：1445
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去年圣誕節前夕，美國眾議院批準了FDA現代法案2.0，該法案將允許新藥不需要在動物上進行實驗也能獲得美國FDA的批準；也就是說，在研療法進入臨床開發階段時，可以使用非動物實驗數據評估療法的效力和安全性。
非動物的檢測手段，包括細胞模型、器官芯片和微生理系統、生物打印或計算模型等，將與動物模型視為同等重要的研究手段。這些研究工具經歷了10到15年的開發。
新法案的批準標志著藥物監管中動物使用的重大轉變；也意味著正式將新工具納入藥物非臨床實驗環節。
FDA取消動物實驗的原因主要有：
- 成本高。每只靈長類動物的購買成本在4,000美元到5,000美元之間（不包括住房和喂養成本），而替代動物可以節省10%至26%的藥物開發研究成本；
- 研發周期長。使用來自患者的細胞可以將藥物開發過程縮短一兩年；
- 動物模型并不能完全模擬人類生物系統的復雜性。大約90%在動物身上被證明安全有效的藥物，并沒有在人類身上起作用；
- 在罕見疾病中，開發動物模型可能很昂貴或難以開發，而且患者數量少可能難以證明此類研究的合理性；
- 道德和倫理原因，特別是靈長類動物。
而新工具的替代使用離我們也并不遙遠。實際上，2022年8月，美國FDA首次完全基于在人類器官芯片研究中獲得的臨床前療效數據，與已有的安全性數據相結合，批準了賽諾菲補體C1s蛋白靶向抗體藥物Sutimlimab治療新適應癥（兩種罕見自身免疫脫髓鞘疾病）的臨床試驗IND申請。
這一批準沒有使用傳統動物實驗提供的療效數據，代表著組織芯片使用的重大里程碑。
不過，Sutimlimab當時已經是一款已上市的藥物，在2022年2月獲FDA批準上市用于治療冷凝集素病，商品名：Enjaymo。
當然，動物實驗不會在幾年之間消失，非動物技術仍處于起步階段，離大規模投入臨床前研究還存在著差距；但監管機構將激勵這些研究手段的使用和發展，新法案帶來了文化轉變，同時也平衡了當下動物保護主義組織、大藥廠、政府之間的需求。
類器官
類器官指利用成體干細胞或多能干細胞進行體外3D培養而形成的具有一定空間結構的組織類似物。類器官能在結構和功能上模擬真實器官，并能夠長期穩定傳代培養。
不過，類器官并不僅僅是體外細胞模型的“仿真版”，其開發和發展本身就旨在解決動物作為臨床前研究的一些限制，包括成本、周期、模擬效果等。減少動物實驗后，未來類器官的角色有望“反賓為主”。
當前許多新藥研發，包括大分子、小分子的藥物發現階段已經用上了類器官作為藥物篩選、臨床前藥物評價等。
類器官用于疾病建模（來源：參考資料1）
類器官用于高通量藥物篩選（來源：參考資料2）
類器官用于臨床前PD/PK（來源：參考資料3）
類器官行業（此處包括器官芯片、生物打印）已經是輝瑞、艾伯維、強生、羅氏、默沙東、諾華、BMS、賽諾菲、GSK、阿斯利康、武田制藥等MNC都在爭相布局的領域。
國內藥明康德、恒瑞醫藥、百濟神州等頭部藥企都已將類器官技術應用到新藥研發中；同時，丹望醫療、大橡科技、創芯國際、科途醫學等諸多類器官企業在近幾年不斷涌現，融資事件頻發。
2021年11月，CDE首次將類器官列入基因治療及細胞治療的驗證指南基因治療產品非臨床藥理學研究。
與傳統的二維培養模型相比，類器官具有更接近生理細胞的組成和行為、更穩定的基因組，以及更適合于生物轉染和高通量篩選等優勢。
與動物評價體系相比，類器官可降低實驗復雜性，適合實時成像技術，成本低；且解決種屬差異問題，能應用于研究人類發育和疾病的各個方面。
從藥物篩選角度來說，類器官在成功率、通量、臨床相關性等方面均具有優勢。
藥篩模型對比（來源：澳銀資本）
類器官為新模型和新技術的發展提供了更多的機會，不過也有局限性需要克服。目前類器官體系存在著可重復性低、不完善的細胞類型、普遍缺乏成熟度等問題，都會限制其在研究細胞類型特異性相關的正常或疾病過程中的總體效應。
器官芯片
相較于類器官，行業內對于器官芯片的認知較少。器官芯片是具有結構性的微型三維人體細胞體外培養，可以模擬三維多細胞層狀結構，組織接口， 并具有微流控液體控制的優勢，能構建物理化學微環境，提供精準的細胞微環境控制。
兩者技術優勢不同。類器官良好實現了人體器官的功能與形態，而器官芯片則是實現了人體器官的真實三微結構和微環境構建。
兩者在各自的技術優劣間呈現了互補關系，也有越來越多的研究將兩者結合，將體外模型往更仿真、更穩定可靠的路徑去優化。
器官芯片的應用方向與類器官大同小異，從早期生物標志物發現、靶點確證、先導化合物優化、PK/PD研究到毒理學研究，涉足臨床前研究的不同階段。
舉個例子，取代動物療效數據、并幫助賽諾菲補體C1s抗體Sutimlimab（TNT-005）成功獲批IND的器官芯片"Human-On-A-Chip"，在臨床前研究中建立了兩種罕見的自身免疫性脫髓鞘性神經病模型。這些疾病目前缺乏有效模擬疾病癥狀的動物模型，因此無法利用動物模型來評估潛在療法的效用。
該系統由人類iPSC分化形成的運動神經元和Schwann細胞組成，運動神經元（見下圖B）是將信息從大腦傳遞到肌肉的細胞，Schwann細胞（見下圖A）則有助于信號更快地移動。芯片中核心組件是微電極，在患者血清處理的電極上顯示定向的軸突生長。
來源：參考資料4
在兩種脫髓鞘疾病中，患者的血清包含著攻擊髓鞘的自身抗體，導致髓鞘的損傷。研究人員利用器官芯片模型重現了這些在患者中觀察到的臨床特征，包括自身抗體對髓鞘的攻擊，以及神經電信號的傳導速度下降。而使用賽諾菲補體靶向抗體TNT-005，在模型中顯示出神經功能的恢復。
該研究的療效數據為賽諾菲提交IND申請提供了支持，并證明了該模型的轉化潛力。
小結
FDA新法案的通過，仿佛是忽然之間改變了全球藥物研發的“游戲規則”。不過，實則必然，類器官等新工具如今已經成為了吸引人、且具有顯著優勢的研究手段。
技術因素和政策因素和是推動新行業蓬勃發展的動力。雖然今天的類器官還不算成熟，但其技術發展正處于一個快速的推陳出新的階段，不斷給新藥研發帶來更成熟、更準確的篩選和驗證方案。
未來，多器官的串聯，讓類器官由器官水平提升到系統水平，并完善體外和體內的關聯體系是主要發展方向。如果這些都能實現，或許有朝一日不需要動物實驗，讓新工具獨當一面。
FDA首席科學家Namandjé Bumpus表示，當替代方法準備就緒時，FDA支持跳過動物實驗，但需要提供必要的數據證明產品的安全性和有效性，FDA也將繼續鼓勵動物實驗替代方法數據的遞交。
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